La noche del viernes 13 de junio se llevó a cabo el sorteo correspondiente a la Segunda Etapa de la Copa Ecuador 2025.
Esta fase se disputará del 9 de julio al 27 de agosto y contará con la participación de los 16 equipos de la Serie A más los 16 clasificados de la Primera Etapa.
Entre los enfrentamientos más destacados están: Liga de Quito vs. Olmedo, Independiente del Valle vs. Imbabura, Barcelona vs. Cuenca Juniors, Emelec vs. Miguel Iturralde, y El Nacional (actual campeón) vs 22 de Julio.
Al igual que en la Primera Etapa, para esta instancia de la Copa Ecuador (16avos de final), los duelos serán a eliminación directa y partido único, donde los equipos de menor categoría actuarán en condición de local.
A continuación, repasaremos como quedaron las llaves de la Segunda Etapa de la Copa Ecuador 2025:
| Equipo Local (Menor Categoría) | Equipo Visitante (Serie A) | |
| Olmedo | vs | Liga de Quito |
| Imbabura SC | vs | Independiente del Valle |
| Cuenca Juniors | vs | Barcelona SC |
| Miguel Iturralde | vs | Emelec |
| Deportivo Santo Domingo | vs | Delfín |
| 22 de Julio | vs | El Nacional |
| Río Aguarico | vs | Universidad Católica |
| Ecuagenera | vs | Aucas |
| Baños Ciudad de Fuego | vs | Deportivo Cuenca |
| Liga de Portoviejo | vs | Macará |
| 9 de Octubre | vs | Técnico Universitario |
| Guayaquil City | vs | Mushuc Runa |
| Leones del Norte | vs | Orense |
| La Cantera de Pastaza | vs | Libertad |
| Gualaceo SC | vs | Vinotinto |
| San Antonio | vs | Manta |
